laat je niet voor de gek houden door hun uiterlijk: Vingerhoedformaat, bezaaid met vrolijke kleuren en squishy, gifkikkers bevatten in feite enkele van de meest krachtige neurotoxines die we kennen. Met een nieuw artikel gepubliceerd in het tijdschrift Science, wetenschappers zijn een stap dichter bij het oplossen van een verwante hoofd-krabmeubel — hoe voorkomen deze kikkers vergiftigen zichzelf? En het antwoord heeft mogelijke gevolgen voor de strijd tegen pijn en verslaving.
het nieuwe onderzoek, geleid door wetenschappers aan de Universiteit van Texas in Austin, beantwoordt deze vraag voor een subgroep van gifkikkers die het toxine epibatidine gebruiken. Om te voorkomen dat roofdieren ze opeten, gebruiken de kikkers het toxine, dat zich bindt aan receptoren in het zenuwstelsel van een dier en hypertensie, epileptische aanvallen en zelfs de dood kan veroorzaken. De onderzoekers ontdekten dat een kleine genetische mutatie in de kikkers — een verandering in slechts drie van de 2.500 aminozuren die deel uitmaken van de receptor — voorkomt dat het toxine werkt op de kikkers’ eigen receptoren, waardoor ze resistent zijn tegen de dodelijke effecten. Niet alleen dat, maar precies dezelfde verandering verscheen onafhankelijk drie keer in de evolutie van deze kikkers.
“giftig zijn kan goed zijn voor je overleving — het geeft je een voorsprong op roofdieren,” zei Rebecca Tarvin, een postdoctoraal onderzoeker aan de UT Austin en een co-eerste auteur op de paper. “Dus waarom zijn niet meer dieren giftig? Ons werk toont aan dat een grote beperking is of organismen weerstand kunnen ontwikkelen tegen hun eigen toxines. We ontdekten dat de evolutie precies dezelfde verandering heeft ondergaan in drie verschillende groepen kikkers, en dat is voor mij heel mooi.”
er zijn honderden soorten giftige kikkers, die elk tientallen verschillende neurotoxines gebruiken. Tarvin maakt deel uit van een team van onderzoekers, waaronder professoren David Cannatella en Harold Zakon in de afdeling Integrative Biology, die hebben bestudeerd hoe deze kikkers toxische resistentie ontwikkelden.
al tientallen jaren weten medische onderzoekers dat dit toxine, epibatidine, ook kan werken als een krachtige niet-Addictieve pijnstiller. Ze hebben honderden verbindingen van het kikkertoxine ontwikkeld, waaronder een die in het proces van de ontwikkeling van geneesmiddelen evolueerde naar menselijke proeven voordat ze werden uitgesloten vanwege andere bijwerkingen.
het nieuwe onderzoek-dat aantoont hoe bepaalde gifkikkers geëvolueerd zijn om het toxine te blokkeren met behoud van het gebruik van receptoren die de hersenen nodig hebben — geeft wetenschappers informatie over epibatidine die uiteindelijk nuttig zou kunnen blijken bij het ontwerpen van geneesmiddelen zoals nieuwe pijnstillers of geneesmiddelen om nicotineverslaving te bestrijden.”Elk beetje informatie dat we kunnen verzamelen over hoe deze receptoren interageren met de drugs, brengt ons een stap dichter bij het ontwerpen van betere drugs,” zei Cecilia Borghese, een andere Co-eerste auteur van het artikel en een onderzoeksmedewerker in het Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research van de universiteit.
Credit: Rebecca Tarvin / University of Texas in Austin.
Lock veranderen
een receptor is een type eiwit aan de buitenkant van cellen dat signalen doorgeeft tussen de buitenkant en de binnenkant. Receptoren zijn als sloten die gesloten blijven tot ze de juiste sleutel tegenkomen. Wanneer een molecuul met precies de juiste vorm langskomt, wordt de receptor geactiveerd en stuurt een signaal.
de receptor die Tarvin en haar collega ‘ s hebben bestudeerd, zendt signalen uit in processen als leren en geheugen, maar meestal alleen wanneer een verbinding die de gezonde “sleutel” is ermee in contact komt. Helaas voor de roofdieren van de kikkers werkt giftig epibatidine ook, als een krachtige loper, op de receptor, het kapen van cellen en het activeren van een gevaarlijke uitbarsting van activiteit.
de onderzoekers vonden dat gifkikkers die epibatidine gebruiken een kleine genetische mutatie hebben ontwikkeld die voorkomt dat het toxine zich aan hun receptoren bindt. In zekere zin hebben ze de loper geblokkeerd. Ze zijn er ook in geslaagd, door evolutie, een manier te behouden voor de echte sleutel om te blijven werken, dankzij een tweede genetische mutatie. Bij de kikkers werd het slot selectiever.
ziektebestrijding
de manier waarop de sluis veranderde, suggereert mogelijke nieuwe manieren om geneesmiddelen te ontwikkelen om de ziekte bij de mens te bestrijden.
de onderzoekers vonden dat de veranderingen die kikkers resistentie geven tegen het toxine zonder de gezonde werking te veranderen, voorkomen in delen van de receptor die dicht bij epibatidine zitten, maar niet eens raken. Borghese en Wiebke Sachs, een bezoekende student, bestudeerden de functie van menselijke en kikkerreceptoren in het lab van Adron Harris, een andere auteur op het papier en associate director van het Waggoner Center.
“het meest opwindende is hoe deze aminozuren die niet eens in direct contact staan met het medicijn de functie van de receptor op zo’ n precieze manier kunnen veranderen,” zei Borghese. De gezonde verbinding, vervolgde ze, ” blijft werken zoals gewoonlijk, geen enkel probleem, en nu is de receptor resistent tegen epibatidine. Dat was voor mij fascinerend.”
inzicht in hoe deze zeer kleine veranderingen het gedrag van de receptor beïnvloeden, kan worden uitgebuit door wetenschappers die proberen geneesmiddelen te ontwerpen die erop inwerken. Omdat dezelfde receptor bij mensen ook betrokken is bij pijn en nicotineverslaving, zou deze studie manieren kunnen voorstellen om nieuwe medicijnen te ontwikkelen om pijn te blokkeren of rokers te helpen de gewoonte te breken.
Retraining Evolution
samen met partners in Ecuador verzamelden de onderzoekers weefselmonsters van 28 kikkers — waaronder kikkers die epibatidine gebruiken, kikkers die andere toxinen gebruiken en kikkers die niet toxisch zijn. Tarvin en hear collega ’s Juan C. Santos van St.John’ s University en Lauren O ‘ Connell van Stanford University sequenced het gen dat de specifieke receptor codeert in elke soort. Vervolgens vergeleek ze subtiele verschillen om een evolutionaire boom te bouwen die voorstelt hoe het gen evolueerde.Dit is de tweede keer dat Cannatella, Zakon, Tarvin en Santos een rol hebben gespeeld in het ontdekken van mechanismen die voorkomen dat kikkers zichzelf vergiftigen. In januari 2016 identificeerde het team een reeks genetische mutaties die volgens hen een andere subgroep van gifkikkers zouden kunnen beschermen tegen een ander neurotoxine, batrachotoxine. Onderzoek gepubliceerd deze maand werd gebouwd op hun bevindingen en uitgevoerd door onderzoekers van de State University of New York in Albany, bevestiging dat een van UT Austin ‘ s voorgestelde mutaties beschermt die set van gif kikkers van de toxine.De andere coauteur van de krant is Ying Lu van UT Austin.
dit artikel is opnieuw gepubliceerd op basis van materiaal van de Universiteit van Texas in Austin. Opmerking: materiaal kan zijn bewerkt voor lengte en inhoud. Voor meer informatie kunt u contact opnemen met de geciteerde bron.