Non lasciatevi ingannare dal loro aspetto: Ditale, screziato di colori allegri e squishy, le rane velenose ospitano infatti alcune delle neurotossine più potenti che conosciamo. Con un nuovo articolo pubblicato sulla rivista Science, gli scienziati sono un passo avanti verso la risoluzione di un relativo grattacapo: come fanno queste rane a non avvelenarsi? E la risposta ha potenziali conseguenze per la lotta contro il dolore e la dipendenza.
La nuova ricerca, guidata da scienziati dell’Università del Texas ad Austin, risponde a questa domanda per un sottogruppo di rane velenose che usano la tossina epibatidina. Per impedire ai predatori di mangiarli, le rane usano la tossina, che si lega ai recettori nel sistema nervoso di un animale e può causare ipertensione, convulsioni e persino la morte. I ricercatori hanno scoperto che una piccola mutazione genetica nelle rane — un cambiamento in soli tre dei 2.500 aminoacidi che compongono il recettore — impedisce alla tossina di agire sui recettori delle rane, rendendoli resistenti ai suoi effetti letali. Non solo, ma proprio lo stesso cambiamento è apparso indipendentemente tre volte nell’evoluzione di queste rane.
“Essere tossici può essere buono per la tua sopravvivenza — ti dà un vantaggio rispetto ai predatori”, ha detto Rebecca Tarvin, ricercatrice post-dottorato presso UT Austin e co-primo autore sulla carta. “Allora perché non sono più animali tossici? Il nostro lavoro sta dimostrando che un grande vincolo è se gli organismi possono evolvere la resistenza alle proprie tossine. Abbiamo scoperto che l’evoluzione ha colpito questo stesso cambiamento esatto in tre diversi gruppi di rane, e questo, per me, è piuttosto bello.”
Ci sono centinaia di specie di rane velenose, ognuna delle quali utilizza dozzine di neurotossine diverse. Tarvin fa parte di un team di ricercatori, tra cui i professori David Cannatella e Harold Zakon nel Dipartimento di Biologia Integrativa, che hanno studiato come queste rane si sono evolute resistenza tossica.
Per decenni, i ricercatori medici hanno saputo che questa tossina, epibatidina, può anche agire come un potente antidolorifico non additivo. Hanno sviluppato centinaia di composti dalla tossina delle rane, tra cui uno che è avanzato nel processo di sviluppo del farmaco agli studi sull’uomo prima di essere escluso a causa di altri effetti collaterali.
La nuova ricerca — che mostra come alcune rane velenose si sono evolute per bloccare la tossina pur mantenendo l’uso di recettori di cui il cervello ha bisogno — fornisce agli scienziati informazioni sull’epibatidina che potrebbero rivelarsi utili nella progettazione di farmaci come nuovi antidolorifici o farmaci per combattere la dipendenza da nicotina.
“Ogni bit di informazioni che possiamo raccogliere su come questi recettori interagiscono con i farmaci ci porta un passo più vicino alla progettazione di farmaci migliori”, ha detto Cecilia Borghese, un altro co-primo autore del documento e un ricercatore associato nel Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research dell’università.
Credito: Rebecca Tarvin / Università del Texas a Austin.
Modifica del blocco
Un recettore è un tipo di proteina all’esterno delle cellule che trasmette segnali tra l’esterno e l’interno. I recettori sono come serrature che rimangono chiuse fino a quando non incontrano la chiave corretta. Quando arriva una molecola con la giusta forma, il recettore si attiva e invia un segnale.
Il recettore studiato da Tarvin e dai suoi colleghi invia segnali in processi come l’apprendimento e la memoria, ma di solito solo quando un composto che è la “chiave” sana entra in contatto con esso. Sfortunatamente per i predatori delle rane, l’epibatidina tossica funziona anche, come una potente chiave scheletrica, sul recettore, dirottando le cellule e innescando una pericolosa esplosione di attività.
I ricercatori hanno scoperto che le rane velenose che usano l’epibatidina hanno sviluppato una piccola mutazione genetica che impedisce alla tossina di legarsi ai loro recettori. In un certo senso, hanno bloccato la chiave dello scheletro. Sono anche riusciti, attraverso l’evoluzione, a mantenere un modo per la vera chiave di continuare a lavorare, grazie a una seconda mutazione genetica. Nelle rane, la serratura divenne più selettiva.
Combattere la malattia
Il modo in cui il blocco è cambiato suggerisce possibili nuovi modi per sviluppare farmaci per combattere le malattie umane.
I ricercatori hanno scoperto che i cambiamenti che danno alle rane resistenza alla tossina senza cambiare il funzionamento sano si verificano in parti del recettore che sono vicine, ma non toccano nemmeno l’epibatidina. Borghese e Wiebke Sachs, uno studente in visita, hanno studiato la funzione dei recettori umani e delle rane nel laboratorio di Adron Harris, un altro autore sulla carta e direttore associato del Waggoner Center.
“La cosa più eccitante è come questi amminoacidi che non sono nemmeno in contatto diretto con il farmaco possano modificare la funzione del recettore in modo così preciso”, ha detto Borghese. Il composto sano, ha continuato, “continua a funzionare come al solito, nessun problema, e ora il recettore è resistente all’epibatidina. Questo per me è stato affascinante.”
Capire come quei piccoli cambiamenti influenzano il comportamento del recettore potrebbe essere sfruttato dagli scienziati che cercano di progettare farmaci che agiscono su di esso. Poiché lo stesso recettore nell’uomo è anche coinvolto nel dolore e nella dipendenza da nicotina, questo studio potrebbe suggerire modi per sviluppare nuovi farmaci per bloccare il dolore o aiutare i fumatori a rompere l’abitudine.
Ripercorrendo l’evoluzione
Lavorando con i partner in Ecuador, i ricercatori hanno raccolto campioni di tessuto da 28 specie di rane, comprese quelle che usano epibatidina, quelle che usano altre tossine e quelle che non sono tossiche. Tarvin e hear colleghi Juan C. Santos dalla St. John’s University e Lauren O’Connell dalla Stanford University sequenziato il gene che codifica il particolare recettore in ogni specie. Ha poi confrontato sottili differenze per costruire un albero evolutivo che rappresenta come il gene si è evoluto.
Questa rappresenta la seconda volta che Cannatella, Zakon, Tarvin e Santos hanno svolto un ruolo nella scoperta di meccanismi che impediscono alle rane di avvelenarsi. Nel gennaio 2016, il team ha identificato una serie di mutazioni genetiche che hanno suggerito potrebbero proteggere un altro sottogruppo di rane velenose da una neurotossina diversa, la batrachotossina. La ricerca pubblicata questo mese è stata costruita sulla loro scoperta e condotta da ricercatori della State University di New York ad Albany, confermando che una delle mutazioni proposte da UT Austin protegge quell’insieme di rane velenose dalla tossina.
L’altro coautore del documento è Ying Lu di UT Austin.
Questo articolo è stato ripubblicato da materiali forniti dall’Università del Texas ad Austin. Nota: il materiale potrebbe essere stato modificato per lunghezza e contenuto. Per ulteriori informazioni, si prega di contattare la fonte citata.