Ne vous laissez pas tromper par leur apparence: de la taille d’un dé à coudre, tachetées de couleurs gaies et visqueuses, les grenouilles empoisonnées abritent en fait certaines des neurotoxines les plus puissantes que nous connaissions. Avec un nouvel article publié dans la revue Science, les scientifiques sont un pas de plus vers la résolution d’un grattage de tête connexe — comment ces grenouilles empêchent-elles de s’empoisonner? Et la réponse a des conséquences potentielles sur la lutte contre la douleur et la dépendance.
La nouvelle recherche, menée par des scientifiques de l’Université du Texas à Austin, répond à cette question pour un sous-groupe de grenouilles empoisonnées qui utilisent la toxine épibatidine. Pour empêcher les prédateurs de les manger, les grenouilles utilisent la toxine, qui se lie aux récepteurs du système nerveux de l’animal et peut provoquer de l’hypertension, des convulsions et même la mort. Les chercheurs ont découvert qu’une petite mutation génétique chez les grenouilles — un changement dans seulement trois des 2 500 acides aminés qui composent le récepteur – empêche la toxine d’agir sur les propres récepteurs des grenouilles, les rendant résistantes à ses effets létaux. Non seulement cela, mais précisément le même changement est apparu indépendamment trois fois dans l’évolution de ces grenouilles.
« Être toxique peut être bon pour votre survie — cela vous donne un avantage sur les prédateurs », a déclaré Rebecca Tarvin, chercheuse postdoctorale à l’UT Austin et co-première auteure de l’article. « Alors pourquoi plus d’animaux ne sont-ils pas toxiques? Nos travaux montrent qu’une grande contrainte est de savoir si les organismes peuvent développer une résistance à leurs propres toxines. Nous avons constaté que l’évolution a touché ce même changement exact dans trois groupes différents de grenouilles, et cela, pour moi, est assez beau. »
Il existe des centaines d’espèces de grenouilles vénéneuses, chacune utilisant des dizaines de neurotoxines différentes. Tarvin fait partie d’une équipe de chercheurs, dont les professeurs David Cannatella et Harold Zakon du Département de biologie intégrative, qui ont étudié l’évolution de la résistance toxique de ces grenouilles.
Depuis des décennies, les chercheurs médicaux savent que cette toxine, l’épibatidine, peut également agir comme un puissant analgésique non addictif. Ils ont développé des centaines de composés à partir de la toxine des grenouilles, dont un qui a évolué dans le processus de développement de médicaments jusqu’à des essais humains avant d’être exclu en raison d’autres effets secondaires.
La nouvelle recherche — montrant comment certaines grenouilles empoisonnées ont évolué pour bloquer la toxine tout en conservant l’utilisation des récepteurs dont le cerveau a besoin — fournit aux scientifiques des informations sur l’épibatidine qui pourraient éventuellement s’avérer utiles dans la conception de médicaments tels que de nouveaux analgésiques ou des médicaments pour lutter contre la dépendance à la nicotine.
« Chaque information que nous pouvons recueillir sur la façon dont ces récepteurs interagissent avec les médicaments nous rapproche de la conception de meilleurs médicaments », a déclaré Cecilia Borghese, une autre co-première auteure de l’article et associée de recherche au Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research de l’université.
Crédit: Rebecca Tarvin / Université du Texas à Austin.
Changement du verrou
Un récepteur est un type de protéine à l’extérieur des cellules qui transmet des signaux entre l’extérieur et l’intérieur. Les récepteurs sont comme des verrous qui restent fermés jusqu’à ce qu’ils rencontrent la bonne clé. Lorsqu’une molécule avec la forme juste appropriée arrive, le récepteur s’active et envoie un signal.
Le récepteur étudié par Tarvin et ses collègues envoie des signaux dans des processus tels que l’apprentissage et la mémoire, mais généralement uniquement lorsqu’un composé qui est la « clé » saine entre en contact avec lui. Malheureusement pour les prédateurs des grenouilles, l’épibatidine toxique agit également, comme une puissante clé squelette, sur le récepteur, détournant les cellules et déclenchant une dangereuse explosion d’activité.
Les chercheurs ont découvert que les grenouilles empoisonnées qui utilisent l’épibatidine ont développé une petite mutation génétique qui empêche la toxine de se lier à leurs récepteurs. Dans un sens, ils ont bloqué la clé squelette. Ils ont également réussi, grâce à l’évolution, à conserver un moyen pour que la vraie clé continue à fonctionner, grâce à une seconde mutation génétique. Chez les grenouilles, la serrure est devenue plus sélective.
Combattre la maladie
La façon dont le verrou a changé suggère de nouvelles façons possibles de développer des médicaments pour lutter contre les maladies humaines.
Les chercheurs ont constaté que les changements qui confèrent aux grenouilles une résistance à la toxine sans modifier le fonctionnement sain se produisent dans des parties du récepteur proches de l’épibatidine, mais qui ne la touchent même pas. Borghese et Wiebke Sachs, un étudiant invité, ont étudié la fonction des récepteurs humains et des grenouilles dans le laboratoire d’Adron Harris, un autre auteur de l’article et directeur associé du Waggoner Center.
« La chose la plus excitante est de savoir comment ces acides aminés qui ne sont même pas en contact direct avec le médicament peuvent modifier la fonction du récepteur de manière aussi précise », a déclaré Borghese. Le composé sain, a-t-elle poursuivi, « continue de fonctionner comme d’habitude, pas de problème du tout, et maintenant le récepteur est résistant à l’épibatidine. C’était fascinant pour moi. »
Comprendre comment ces très petits changements affectent le comportement du récepteur pourrait être exploité par des scientifiques essayant de concevoir des médicaments qui agissent sur lui. Étant donné que le même récepteur chez l’homme est également impliqué dans la douleur et la dépendance à la nicotine, cette étude pourrait suggérer des moyens de développer de nouveaux médicaments pour bloquer la douleur ou aider les fumeurs à briser l’habitude.
Retraçant l’évolution
En collaboration avec des partenaires en Équateur, les chercheurs ont collecté des échantillons de tissus de 28 espèces de grenouilles — y compris celles qui utilisent l’épibatidine, celles qui utilisent d’autres toxines et celles qui ne sont pas toxiques. Tarvin et ses collègues Juan C. Santos de l’Université St. John’s et Lauren O’Connell de l’Université Stanford ont séquencé le gène codant pour le récepteur particulier de chaque espèce. Elle a ensuite comparé des différences subtiles pour construire un arbre évolutif représentant l’évolution du gène.
C’est la deuxième fois que Cannatella, Zakon, Tarvin et Santos jouent un rôle dans la découverte de mécanismes qui empêchent les grenouilles de s’empoisonner. En janvier 2016, l’équipe a identifié un ensemble de mutations génétiques qui, selon elle, pourraient protéger un autre sous-groupe de grenouilles empoisonnées d’une neurotoxine différente, la batrachotoxine. La recherche publiée ce mois-ci a été fondée sur leur découverte et menée par des chercheurs de l’Université d’État de New York à Albany, confirmant que l’une des mutations proposées par UT Austin protège cet ensemble de grenouilles empoisonnées de la toxine.
L’autre coauteur du journal est Ying Lu de UT Austin.
Cet article a été republié à partir de documents fournis par l’Université du Texas à Austin. Remarque: le matériel peut avoir été modifié pour la longueur et le contenu. Pour plus d’informations, veuillez contacter la source citée.