Lassen Sie sich nicht von ihrem Aussehen täuschen: Fingerhutgroße, in fröhlichen Farben gesprenkelte und matschige Giftfrösche beherbergen tatsächlich einige der stärksten Neurotoxine, die wir kennen. Mit einem neuen Papier, das in der Zeitschrift Science veröffentlicht wurde, sind Wissenschaftler der Lösung eines verwandten Kopfkratzers einen Schritt näher gekommen – wie halten sich diese Frösche davon ab, sich selbst zu vergiften? Und die Antwort hat mögliche Konsequenzen für den Kampf gegen Schmerz und Sucht.
Die neue Forschung unter der Leitung von Wissenschaftlern der University of Texas in Austin beantwortet diese Frage für eine Untergruppe von Giftfröschen, die das Toxin Epibatidin verwenden. Um Raubtiere davon abzuhalten, sie zu fressen, verwenden die Frösche das Toxin, das an Rezeptoren im Nervensystem eines Tieres bindet und Bluthochdruck, Krampfanfälle und sogar den Tod verursachen kann. Die Forscher entdeckten, dass eine kleine genetische Mutation in den Fröschen — eine Veränderung in nur drei der 2.500 Aminosäuren, aus denen der Rezeptor besteht — verhindert, dass das Toxin auf die eigenen Rezeptoren der Frösche einwirkt und sie gegen seine tödlichen Wirkungen resistent macht. Nicht nur das, sondern genau dieselbe Veränderung trat in der Evolution dieser Frösche dreimal unabhängig voneinander auf.
„Giftig zu sein kann gut für Ihr Überleben sein — es gibt Ihnen einen Vorteil gegenüber Raubtieren“, sagte Rebecca Tarvin, Postdoktorandin an der UT Austin und Co-Erstautorin der Arbeit. „Warum sind nicht mehr Tiere giftig? Unsere Arbeit zeigt, dass eine große Einschränkung darin besteht, ob Organismen Resistenzen gegen ihre eigenen Toxine entwickeln können. Wir fanden heraus, dass die Evolution genau diese Veränderung in drei verschiedenen Gruppen von Fröschen getroffen hat, und das ist für mich ziemlich schön.“
Es gibt Hunderte von Arten giftiger Frösche, von denen jede Dutzende verschiedener Neurotoxine verwendet. Tarvin ist Teil eines Forscherteams, darunter die Professoren David Cannatella und Harold Zakon vom Department of Integrative Biology, die untersucht haben, wie diese Frösche eine toxische Resistenz entwickelt haben.
Seit Jahrzehnten wissen medizinische Forscher, dass dieses Toxin, Epibatidin, auch als starkes, nicht süchtig machendes Schmerzmittel wirken kann. Sie haben Hunderte von Verbindungen aus dem Gift der Frösche entwickelt, darunter eine, die im Arzneimittelentwicklungsprozess zu Studien am Menschen vorrückte, bevor sie aufgrund anderer Nebenwirkungen ausgeschlossen wurde.
Die neue Forschung – zeigt, wie bestimmte Giftfrösche entwickelt, um das Toxin zu blockieren, während die Verwendung von Rezeptoren, die das Gehirn braucht – gibt Wissenschaftlern Informationen über Epibatidin, die sich schließlich als hilfreich bei der Entwicklung von Medikamenten wie neue Schmerzmittel oder Medikamente zur Bekämpfung der Nikotinsucht.
„Jede Information, die wir darüber sammeln können, wie diese Rezeptoren mit den Medikamenten interagieren, bringt uns einen Schritt näher an die Entwicklung besserer Medikamente“, sagte Cecilia Borghese, eine weitere Co-Erstautorin des Papiers und wissenschaftliche Mitarbeiterin im Waggoner Center der Universität für Alkohol- und Suchtforschung.
Kredit: Rebecca Tarvin / Universität von Texas in Austin.
Ändern der Sperre
Ein Rezeptor ist eine Art Protein auf der Außenseite von Zellen, das Signale zwischen außen und innen überträgt. Rezeptoren sind wie Schlösser, die geschlossen bleiben, bis sie auf den richtigen Schlüssel treffen. Wenn ein Molekül mit genau der richtigen Form kommt, wird der Rezeptor aktiviert und sendet ein Signal.
Der Rezeptor, den Tarvin und ihre Kollegen untersuchten, sendet Signale in Prozessen wie Lernen und Gedächtnis, aber normalerweise nur, wenn eine Verbindung, die der gesunde „Schlüssel“ ist, damit in Kontakt kommt. Unglücklicherweise für die Fressfeinde der Frösche wirkt giftiges Epibatidin auch wie ein starker Skelettschlüssel auf den Rezeptor, entführt Zellen und löst einen gefährlichen Aktivitätsschub aus.
Die Forscher fanden heraus, dass Giftfrösche, die Epibatidin verwenden, eine kleine genetische Mutation entwickelt haben, die verhindert, dass das Toxin an ihre Rezeptoren bindet. In gewissem Sinne haben sie den Skelettschlüssel blockiert. Sie haben es auch durch die Evolution geschafft, dank einer zweiten genetischen Mutation einen Weg zu finden, auf dem der eigentliche Schlüssel weiterarbeiten kann. Bei den Fröschen wurde das Schloss selektiver.
Bekämpfung von Krankheiten
Die Art und Weise, wie sich das Schloss verändert hat, deutet auf mögliche neue Wege hin, Medikamente zur Bekämpfung menschlicher Krankheiten zu entwickeln.
Die Forscher fanden heraus, dass die Veränderungen, die den Fröschen eine Resistenz gegen das Toxin verleihen, ohne die gesunde Funktion zu verändern, in Teilen des Rezeptors auftreten, die Epibatidin nahe kommen, aber nicht einmal berühren. Borghese und Wiebke Sachs, ein Gaststudent, studierte die Funktion der menschlichen und Frosch-Rezeptoren im Labor von Adron Harris, ein weiterer Autor auf dem Papier und Associate Director des Waggoner Center.
„Das Aufregendste ist, wie diese Aminosäuren, die nicht einmal in direktem Kontakt mit dem Medikament stehen, die Funktion des Rezeptors so präzise verändern können“, sagte Borghese. Die gesunde Verbindung, fuhr sie fort, „funktioniert weiterhin wie gewohnt, überhaupt kein Problem, und jetzt ist der Rezeptor resistent gegen Epibatidin. Das war für mich faszinierend.“
Zu verstehen, wie diese sehr kleinen Veränderungen das Verhalten des Rezeptors beeinflussen, könnte von Wissenschaftlern ausgenutzt werden, die versuchen, Medikamente zu entwickeln, die darauf wirken. Da der gleiche Rezeptor beim Menschen auch an Schmerzen und Nikotinsucht beteiligt ist, könnte diese Studie Wege vorschlagen, neue Medikamente zu entwickeln, um Schmerzen zu blockieren oder Rauchern zu helfen, die Gewohnheit zu brechen.
Rückverfolgung der Evolution
In Zusammenarbeit mit Partnern in Ecuador sammelten die Forscher Gewebeproben von 28 Froscharten — darunter solche, die Epibatidin verwenden, solche, die andere Toxine verwenden und solche, die nicht toxisch sind. Tarvin und seine Kollegen Juan C. Santos von der St. John’s University und Lauren O’Connell von der Stanford University sequenzierten das Gen, das für den jeweiligen Rezeptor in jeder Spezies kodiert. Anschließend verglich sie subtile Unterschiede, um einen Evolutionsbaum zu erstellen, der die Entwicklung des Gens darstellt.
Dies ist das zweite Mal, dass Cannatella, Zakon, Tarvin und Santos eine Rolle bei der Entdeckung von Mechanismen gespielt haben, die Frösche daran hindern, sich selbst zu vergiften. Im Januar 2016 identifizierte das Team eine Reihe genetischer Mutationen, von denen sie vorschlugen, dass sie eine andere Untergruppe von Giftfröschen vor einem anderen Neurotoxin, Batrachotoxin, schützen könnten. Die in diesem Monat veröffentlichte Studie wurde von Forschern der State University of New York in Albany durchgeführt und bestätigt, dass eine der vorgeschlagenen Mutationen von UT Austin diese Gruppe von Giftfröschen vor dem Toxin schützt.
Der andere Co-Autor des Papiers ist Ying Lu von UT Austin.
Dieser Artikel wurde aus Materialien der University of Texas in Austin erneut veröffentlicht. Hinweis: Das Material wurde möglicherweise hinsichtlich Länge und Inhalt bearbeitet. Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an die angegebene Quelle.