Låt inte deras utseende lura dig: Thimble-sized, dappled i glada färger och squishy, poison grodor har faktiskt några av de mest potenta neurotoxinerna vi känner till. Med ett nytt papper publicerat i tidskriften Science är forskare ett steg närmare att lösa en relaterad huvudskrapa-hur håller dessa grodor sig från att förgifta sig? Och svaret har potentiella konsekvenser för kampen mot smärta och missbruk.
den nya forskningen, ledd av forskare vid University of Texas i Austin, svarar på denna fråga för en undergrupp av giftgrodor som använder toxinet epibatidin. För att förhindra att rovdjur äter dem använder grodorna toxinet, som binder till receptorer i ett djurs nervsystem och kan orsaka högt blodtryck, kramper och till och med död. Forskarna upptäckte att en liten genetisk mutation i grodorna — en förändring i bara tre av de 2500 aminosyrorna som utgör receptorn — förhindrar toxinet från att verka på grodornas egna receptorer, vilket gör dem resistenta mot dess dödliga effekter. Inte bara det, men exakt samma förändring uppträdde oberoende tre gånger i utvecklingen av dessa grodor.
”att vara giftig kan vara bra för din överlevnad — det ger dig en kant över Rovdjur”, säger Rebecca Tarvin, en postdoktoral forskare vid UT Austin och en medförfattare på papperet. ”Så varför är inte fler djur giftiga? Vårt arbete visar att en stor begränsning är om organismer kan utveckla resistens mot sina egna toxiner. Vi fann att evolutionen har slagit på samma exakta förändring i tre olika grupper av grodor, och det är för mig ganska vackert.”
det finns hundratals arter av giftiga grodor, som var och en använder dussintals olika neurotoxiner. Tarvin är en del av ett team av forskare, inklusive professorerna David Cannatella och Harold Zakon vid Institutionen för Integrativ biologi, som har studerat hur dessa grodor utvecklades giftigt motstånd.
i årtionden har medicinska forskare vetat att detta toxin, epibatidin, också kan fungera som en kraftfull icke-beroendeframkallande smärtstillande medel. De har utvecklat hundratals föreningar från grodornas toxin, inklusive en som avancerade i läkemedelsutvecklingsprocessen till mänskliga försök innan de uteslutits på grund av andra biverkningar.
den nya forskningen-som visar hur vissa giftgrodor utvecklats för att blockera toxinet samtidigt som man behåller användningen av receptorer som hjärnan behöver — ger forskare information om epibatidin som så småningom kan vara till hjälp vid utformning av läkemedel som nya smärtstillande medel eller läkemedel för att bekämpa nikotinberoende.
”varje bit av information vi kan samla om hur dessa receptorer interagerar med drogerna får oss ett steg närmare att utforma bättre droger”, säger Cecilia Borghese, en annan medförfattare av papperet och en forskningsassistent i universitetets Wagoner Center for Alcohol and Addiction Research.
kredit: Rebecca Tarvin/University of Texas i Austin.
ändra lås
en receptor är en typ av protein på utsidan av celler som överför signaler mellan utsidan och insidan. Receptorer är som lås som stannar tills de stöter på rätt nyckel. När en molekyl med precis rätt form kommer med, blir receptorn aktiverad och skickar en signal.
receptorn som Tarvin och hennes kollegor studerade skickar signaler i processer som inlärning och minne, men vanligtvis bara när en förening som är den friska ”nyckeln” kommer i kontakt med den. Tyvärr för grodornas rovdjur fungerar giftigt epibatidin också, som en kraftfull skelettnyckel, på receptorn, kapar celler och utlöser en farlig explosion av aktivitet.
forskarna fann att giftgrodor som använder epibatidin har utvecklat en liten genetisk mutation som förhindrar att toxinet binder till sina receptorer. På sätt och vis har de blockerat skelettnyckeln. De har också lyckats, genom evolution, behålla ett sätt för den verkliga nyckeln att fortsätta arbeta tack vare en andra genetisk mutation. I grodorna blev låset mer selektivt.
Fighting Disease
det sätt som låset ändras föreslår möjliga nya sätt att utveckla droger för att bekämpa mänsklig sjukdom.
forskarna fann att de förändringar som ger grodorna resistens mot toxinet utan att ändra hälsosam funktion förekommer i delar av receptorn som ligger nära, men inte ens berör epibatidin. Borghese och Wiebke Sachs, en gäststudent, studerade funktionen hos mänskliga och grodreceptorer i laboratoriet av Adron Harris, en annan författare på papperet och biträdande chef för Wagoner Center.
”det mest spännande är hur dessa aminosyror som inte ens är i direkt kontakt med läkemedlet kan modifiera receptorns funktion på ett så exakt sätt”, sa Borghese. Den friska föreningen fortsatte hon, ” fortsätter att fungera som vanligt, inga problem alls, och nu är receptorn resistent mot epibatidin. Det för mig var fascinerande.”
att förstå hur de mycket små förändringarna påverkar receptorns beteende kan utnyttjas av forskare som försöker utforma läkemedel som verkar på den. Eftersom samma receptor hos människor också är involverad i smärta och nikotinberoende, kan denna studie föreslå sätt att utveckla nya mediciner för att blockera smärta eller hjälpa rökare att bryta vanan.
Retracing Evolution
i samarbete med partners i Ecuador samlade forskarna vävnadsprover från 28 arter av grodor — inklusive de som använder epibatidin, de som använder andra toxiner och de som inte är giftiga. Tarvin och hear kollegor Juan C. Santos från St.John ’s University och Lauren O’ Connell från Stanford University sekvenserade genen som kodar för den specifika receptorn i varje art. Hon jämförde sedan subtila skillnader för att bygga ett evolutionärt träd som representerar hur genen utvecklades.
detta representerar andra gången som Cannatella, Zakon, Tarvin och Santos har spelat en roll för att upptäcka mekanismer som förhindrar grodor från att förgifta sig själva. I januari 2016 identifierade laget en uppsättning genetiska mutationer som de föreslog skulle kunna skydda en annan undergrupp av giftgrodor från ett annat neurotoxin, batrachotoxin. Forskning som publicerades denna månad byggdes på deras upptäckt och genomfördes av forskare från State University of New York i Albany, vilket bekräftar att en av ut Austins föreslagna mutationer skyddar den uppsättningen giftgrodor från toxinet.
tidningens andra medförfattare är Ying Lu från UT Austin.
denna artikel har publicerats från material från University of Texas i Austin. Obs: material kan ha redigerats för längd och innehåll. För ytterligare information, kontakta den citerade källan.