No deje que su apariencia lo engañe: tamaño dedal, moteado en colores alegres y ranas venenosas blandas, de hecho, albergan algunas de las neurotoxinas más potentes que conocemos. Con un nuevo artículo publicado en la revista Science, los científicos están un paso más cerca de resolver un rascador de cabeza relacionado: ¿cómo evitan que estas ranas se envenenen a sí mismas? Y la respuesta tiene consecuencias potenciales para la lucha contra el dolor y la adicción.
La nueva investigación, dirigida por científicos de la Universidad de Texas en Austin, responde a esta pregunta para un subgrupo de ranas venenosas que usan la toxina epibatidina. Para evitar que los depredadores se los coman, las ranas usan la toxina, que se une a los receptores del sistema nervioso de un animal y puede causar hipertensión, convulsiones e incluso la muerte. Los investigadores descubrieron que una pequeña mutación genética en las ranas, un cambio en solo tres de los 2.500 aminoácidos que componen el receptor, impide que la toxina actúe sobre los propios receptores de las ranas, haciéndolos resistentes a sus efectos letales. No solo eso, sino que precisamente el mismo cambio apareció de forma independiente tres veces en la evolución de estas ranas.
«Ser tóxico puede ser bueno para tu supervivencia, te da una ventaja sobre los depredadores», dijo Rebecca Tarvin, investigadora postdoctoral de UT Austin y coautora del artículo. «Entonces, ¿por qué no son tóxicos más animales? Nuestro trabajo muestra que una gran limitación es si los organismos pueden desarrollar resistencia a sus propias toxinas. Encontramos que la evolución ha dado con este mismo cambio exacto en tres grupos diferentes de ranas, y eso, para mí, es bastante hermoso.»
Hay cientos de especies de ranas venenosas, cada una de las cuales utiliza docenas de neurotoxinas diferentes. Tarvin es parte de un equipo de investigadores, incluidos los profesores David Cannatella y Harold Zakon en el Departamento de Biología Integrativa, que han estado estudiando cómo estas ranas desarrollaron resistencia tóxica.
Durante décadas, los investigadores médicos han sabido que esta toxina, la epibatidina, también puede actuar como un poderoso analgésico no adictivo. Han desarrollado cientos de compuestos a partir de la toxina de las ranas, incluido uno que avanzó en el proceso de desarrollo de medicamentos hasta ensayos en humanos antes de ser descartado debido a otros efectos secundarios.
La nueva investigación, que muestra cómo ciertas ranas venenosas evolucionaron para bloquear la toxina mientras retienen el uso de los receptores que el cerebro necesita, brinda a los científicos información sobre la epibatidina que eventualmente podría resultar útil para diseñar medicamentos como nuevos analgésicos o medicamentos para combatir la adicción a la nicotina.
» Toda la información que podemos recopilar sobre cómo estos receptores interactúan con las drogas nos lleva un paso más cerca de diseñar mejores drogas», dijo Cecilia Borghese, otra coautora del artículo y asociada de investigación en el Centro Waggoner para la Investigación del Alcohol y la Adicción de la universidad.

Crédito: Rebecca Tarvin / Universidad de Texas en Austin.
Cambiar la cerradura
Un receptor es un tipo de proteína en el exterior de las células que transmite señales entre el exterior y el interior. Los receptores son como cerraduras que permanecen cerradas hasta que encuentran la llave correcta. Cuando aparece una molécula con la forma correcta, el receptor se activa y envía una señal.
El receptor que Tarvin y sus colegas estudiaron envía señales en procesos como el aprendizaje y la memoria, pero generalmente solo cuando un compuesto que es la «clave» saludable entra en contacto con él. Desafortunadamente para los depredadores de las ranas, la epibatidina tóxica también funciona, como una poderosa llave maestra, en el receptor, secuestrando células y desencadenando una peligrosa explosión de actividad.
Los investigadores encontraron que las ranas venenosas que usan epibatidina han desarrollado una pequeña mutación genética que impide que la toxina se una a sus receptores. En cierto sentido, han bloqueado la llave maestra. También han logrado, a través de la evolución, retener una forma para que la clave real continúe funcionando, gracias a una segunda mutación genética. En las ranas, la cerradura se volvió más selectiva.
Lucha contra las enfermedades
La forma en que se cambió la cerradura sugiere posibles nuevas formas de desarrollar medicamentos para combatir las enfermedades humanas.
Los investigadores encontraron que los cambios que le dan resistencia a la toxina a las ranas sin cambiar el funcionamiento saludable ocurren en partes del receptor que están cerca de la epibatidina, pero que ni siquiera la tocan. Borghese y Wiebke Sachs, un estudiante visitante, estudiaron la función de los receptores humanos y de las ranas en el laboratorio de Adron Harris, otro autor del artículo y director asociado del Centro Waggoner.
«Lo más emocionante es cómo estos aminoácidos que ni siquiera están en contacto directo con el fármaco pueden modificar la función del receptor de una manera tan precisa», dijo Borghese. El compuesto saludable, continuó, » sigue funcionando como de costumbre, sin ningún problema, y ahora el receptor es resistente a la epibatidina. Eso para mí fue fascinante.»
Comprender cómo esos cambios muy pequeños afectan el comportamiento del receptor podría ser explotado por científicos que intentan diseñar medicamentos que actúen sobre él. Debido a que el mismo receptor en los seres humanos también está involucrado en el dolor y la adicción a la nicotina, este estudio podría sugerir formas de desarrollar nuevos medicamentos para bloquear el dolor o ayudar a los fumadores a romper el hábito.
Repasando la evolución
Trabajando con socios en Ecuador, los investigadores recolectaron muestras de tejido de 28 especies de ranas, incluidas las que usan epibatidina, las que usan otras toxinas y las que no son tóxicas. Tarvin y sus colegas Juan C. Santos de la Universidad de St. John y Lauren O’Connell de la Universidad de Stanford secuenciaron el gen que codifica el receptor particular en cada especie. Luego comparó diferencias sutiles para construir un árbol evolutivo que representara cómo evolucionó el gen.
Esta es la segunda vez que Cannatella, Zakon, Tarvin y Santos han jugado un papel en el descubrimiento de mecanismos que evitan que las ranas se envenenen a sí mismas. En enero de 2016, el equipo identificó un conjunto de mutaciones genéticas que sugirieron que podrían proteger a otro subgrupo de ranas venenosas de una neurotoxina diferente, la batracotoxina. La investigación publicada este mes se basó en su hallazgo y fue realizada por investigadores de la Universidad Estatal de Nueva York en Albany, confirmando que una de las mutaciones propuestas por UT Austin protege a ese conjunto de ranas venenosas de la toxina.
El otro coautor del artículo es Ying Lu de UT Austin.
Este artículo ha sido republicado de materiales proporcionados por la Universidad de Texas en Austin. Nota: el material puede haber sido editado por extensión y contenido. Para más información, sírvase ponerse en contacto con la fuente citada.