lad ikke deres udseende narre dig: fingerbøl-størrelse, dappled i muntre farver og klemt, gift frøer faktisk har nogle af de mest potente neurotoksiner, vi kender. Med et nyt papir offentliggjort i tidsskriftet Science, forskere er et skridt tættere på at løse en beslægtet hovedskraber-Hvordan undgår disse frøer at forgifte sig selv? Og svaret har potentielle konsekvenser for kampen mod smerte og afhængighed.
den nye forskning, ledet af forskere ved University of Austin, besvarer dette spørgsmål for en undergruppe af giftfrøer, der bruger toksinet epibatidin. For at forhindre rovdyr i at spise dem bruger frøerne toksinet, der binder til receptorer i et dyrs nervesystem og kan forårsage hypertension, anfald og endda død. Forskerne opdagede, at en lille genetisk mutation i frøerne — en ændring i kun tre af de 2.500 aminosyrer, der udgør receptoren — forhindrer toksinet i at virke på frøernes egne receptorer, hvilket gør dem resistente over for dets dødelige virkninger. Ikke kun det, men netop den samme ændring optrådte uafhængigt tre gange i udviklingen af disse frøer.
” at være giftig kan være godt for din overlevelse — det giver dig en kant over rovdyr,” sagde Rebecca Tarvin, en postdoc forsker ved UT Austin og en co-første forfatter på papiret. “Så hvorfor er ikke flere dyr giftige? Vores arbejde viser, at en stor begrænsning er, om organismer kan udvikle resistens over for deres egne toksiner. Vi fandt, at evolution har ramt den samme nøjagtige ændring i tre forskellige grupper af frøer, og det er for mig ret smukt.”
der er hundreder af arter af giftige frøer, der hver bruger snesevis af forskellige neurotoksiner. Tarvin er en del af et team af forskere, herunder professorer David Cannatella og Harold Sakon i Institut for integrativ biologi, der har studeret, hvordan disse frøer udviklede toksisk resistens.
i årtier har medicinske forskere vidst, at dette toksin, epibatidin, også kan fungere som et stærkt ikke-vanedannende smertestillende middel. De har udviklet hundredvis af forbindelser fra frøernes toksin, herunder en, der avancerede i lægemiddeludviklingsprocessen til menneskelige forsøg, før de blev udelukket på grund af andre bivirkninger.
den nye forskning — der viser, hvordan visse giftfrøer udviklede sig til at blokere toksinet, mens de bevarede brugen af receptorer, som hjernen har brug for — giver forskere information om epibatidin, der i sidste ende kan vise sig nyttige til at designe stoffer som nye smertestillende midler eller stoffer til bekæmpelse af nikotinafhængighed.
” hver en smule information, vi kan indsamle om, hvordan disse receptorer interagerer med stofferne, får os et skridt tættere på at designe bedre stoffer,” sagde Cecilia Borghese, en anden medforfatter af papiret og en forskningsassistent i universitetets Center for alkohol og afhængighedsforskning.
kredit: Rebecca Tarvin / University of Austin i Austin.
ændring af låsen
en receptor er en type protein på ydersiden af celler, der transmitterer signaler mellem ydersiden og indersiden. Receptorer er som låse, der forbliver lukkede, indtil de støder på den rigtige nøgle. Når et molekyle med den helt rigtige form kommer sammen, bliver receptoren aktiveret og sender et signal.
receptoren, som Tarvin og hendes kolleger studerede, sender signaler i processer som læring og hukommelse, men normalt kun når en forbindelse, der er den sunde “nøgle”, kommer i kontakt med den. Desværre for frøernes rovdyr fungerer giftig epibatidin også som en kraftig skeletnøgle på receptoren, kaprer celler og udløser en farlig udbrud af aktivitet.
forskerne fandt, at giftfrøer, der bruger epibatidin, har udviklet en lille genetisk mutation, der forhindrer toksinet i at binde til deres receptorer. På en måde har de blokeret skeletnøglen. De har også formået gennem evolution at bevare en måde, hvorpå den virkelige nøgle kan fortsætte med at arbejde takket være en anden genetisk mutation. I frøerne blev låsen mere selektiv.
bekæmpelse af sygdom
den måde, låsen ændrede sig på, antyder mulige nye måder at udvikle stoffer til bekæmpelse af menneskelig sygdom.
forskerne fandt ud af, at de ændringer, der giver frøerne modstand mod toksinet uden at ændre sund funktion, forekommer i dele af receptoren, der er tæt på, men ikke engang berører epibatidin. Borghese og Sachs, en besøgende studerende, studerede funktionen af menneskelige og frøreceptorer i laboratoriet hos Adron Harris, en anden forfatter på papiret og associeret direktør for Vagn Center.
” det mest spændende er, hvordan disse aminosyrer, der ikke engang er i direkte kontakt med lægemidlet, kan ændre receptorens funktion på en så præcis måde,” sagde Borghese. Den sunde forbindelse fortsatte hun, ” fortsætter med at arbejde som normalt, slet ikke noget problem, og nu er receptoren resistent over for epibatidin. Det for mig var fascinerende.”
at forstå, hvordan de meget små ændringer påvirker receptorens opførsel, kan udnyttes af forskere, der forsøger at designe lægemidler, der virker på den. Fordi den samme receptor hos mennesker også er involveret i smerte og nikotinafhængighed, kan denne undersøgelse foreslå måder at udvikle nye lægemidler til at blokere smerte eller hjælpe rygere med at bryde vanen.
Retracing Evolution
i samarbejde med partnere i Ecuador indsamlede forskerne vævsprøver fra 28 arter af frøer — inklusive dem, der bruger epibatidin, dem, der bruger andre toksiner, og dem, der ikke er giftige. Tarvin og hør kolleger Juan C. Santos fra St. John ‘s University og Lauren O’ Connell fra Stanford University sekventerede genet, der koder for den bestemte receptor i hver art. Hun sammenlignede derefter subtile forskelle for at opbygge et evolutionært træ, der repræsenterer, hvordan genet udviklede sig.
dette repræsenterer anden gang, at Cannatella, Akon, Tarvin og Santos har spillet en rolle i at opdage mekanismer, der forhindrer frøer i at forgifte sig selv. I Januar 2016 identificerede holdet et sæt genetiske mutationer, som de foreslog, kunne beskytte en anden undergruppe af giftfrøer fra et andet neurotoksin, batrachotoksin. Forskning offentliggjort i denne måned blev bygget på deres fund og udført af forskere fra State University i Albany, bekræfter, at en af ut Austins foreslåede mutationer beskytter det sæt giftfrøer fra toksinet.
papirets anden medforfatter er Ying Lu fra UT Austin.
denne artikel er blevet genudgivet fra materialer fra University of Austin i Austin. Bemærk: materiale kan være redigeret for længde og indhold. For yderligere information, kontakt venligst den citerede kilde.